El Cajas, un paso natural entre la Sierra y la Costa, ya era utilizado por los cañaris, que habitaron la zona antes de las invasiones incaica y española. Los Incas construyeron un camino, del que hoy se puede recorrer un pequeño tramo, que conectaba Cuenca con la Costa. En la era republicana este camino se reactivó y seconoció como “Camino de García Moreno”. Alrededor del parque se asientan actualmente varios pueblos de ascendencia cañari y mestiza. Una carretera moderna cruza ahora el parque y permite llegar rápidamente desde Cuenca a Guayaquil. Existen varias versiones sobre su nombre. Una dice que viene del kichwa kahas, que significa cerro o cordillera. Otras lo relacionan con valles llenos de pequeñas lagunas y estanques “encajonados” en la montaña. En cualquier caso, el macizo y el Parque Nacional son parte de la tradición y la cultura, que se manifiesta, por ejemplo, a través de numerosas leyendas inspiradas en el paisaje misterioso del área.
Originalmente el área fue declarada en 1977 como Área Nacional de Recreación, pero en 1996 fue cambiada su Categoría de Manejo a Parque Nacional. En 2013 la UNESCO estableció la Reserva de la Biosfera Macizo de El Cajas, que incluye al Cajas como una de sus áreas núcleo.